Cell：终结肝纤维化“无药可用”？四川大学丁楅森等团队合作发现血管核心靶点ROCK2，首创抑制剂TDI01初步临床显示逆转纤维化趋势

来源：iNature 2026-03-08 14:40

该研究发现肝内皮细胞（ECs）和肝周肝星状细胞（HSCs）中 Rho 相关螺旋结构域蛋白激酶 2（ROCK2）的上调会导致血管微环境功能障碍，并触发促纤维化血管内分泌信号传导。

肝纤维化是一种导致肝脏疾病（包括与代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎）患者死亡的显著病理过程。目前针对肝纤维化的治疗方法有限。

2026年3月6日，四川大学丁楅森、曹中炜，中国医学科学院北京协和医学院王辰院士，泰德制药王红军、赵焰平，中国解放军总医院蔡芸，四川大学华西医院易成作为共同通讯作者（胡艳、杨彪、肖程聚、杨昕淳、张华、杨鹏博、杜潇、张贵祥、吴东波、罗庆华、滕杨静、梁蓓蓓、白楠、张道广为论文共同第一作者）在Cell 在线发表题为“Selective targeting of endothelial and perivascular angiocrine ROCK2 treats liver fibrosis”的研究论文，该研究发现肝内皮细胞（ECs）和肝周肝星状细胞（HSCs）中 Rho 相关螺旋结构域蛋白激酶 2（ROCK2）的上调会导致血管微环境功能障碍，并触发促纤维化血管内分泌信号传导。基于血管可靶向治疗的靶点 ROCK2，该研究开发出了一种选择性抑制剂，其在临床模型和人类患者中显示出抗纤维化效力。

针对血管特异性抑制 ROCK2 的药物 TDI01 使啮齿动物和小型猪的脂肪性肝炎模型中的血管表型恢复正常，并减轻了纤维化。一期临床试验（ChiCTR2200058868）表明 TDI01 在人类中的药代动力学和安全性良好。扩展临床试验（ChiCTR2400082056）显示，在接受 TDI01 治疗的 6 名患者中，有 5 名患者的肝脏纤维化出现了减轻的趋势。因此，该研究发现血管中的 ROCK2 是促纤维化的靶点，开发一种特异性靶向血管内分泌的 ROCK2 抑制剂可能为人类患者的肝纤维化提供治疗手段。

肝脏在受到损伤后会进行自我修复。肝脏再生需要不同细胞类型之间协调的相互作用。在这个过程中，异常激活的肝星状细胞（HSCs）会分化为肌成纤维细胞，从而导致肝脏纤维化。肝脏纤维化是许多肝脏疾病（包括与代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH））中的一种组织学特征。此外，肝脏纤维化可能会发展为致命的肝硬化和肝癌。虽然有一系列评估抗纤维化候选药物疗效的临床试验，但肝脏纤维化的治疗手段仍然有限。因此，目前存在一个未被满足的需求，即要找到在肝脏纤维化中可用药的促纤维化分子。

HSC的激活受到周围细胞的调节。免疫细胞已被证明能够与HSC相互作用，从而促进肝纤维化。在患有肝纤维化的 MASH 患者中进行的临床试验中，一系列新的治疗候选药物已得到测试。代谢调节剂对 MASH 患者有有益作用，包括最近获批的甲状腺激素受体-β（THRβ）和胰高血糖素样肽-1（GLP1）受体激动剂resmetirom和semaglutide。